研究実績・活動実績

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研究成果

診療データベースから、患者の“総観察人年”を算出することにより、臨床イベントの単純集計頻度でなく、事象の年間発症率（incidence）、治療 薬の継続率（Kaplan-Meier drug survival curve）、患者生存率を求められるようになり、継続的に求めるシステムが完成している。

計算データと同時に、死因、病態イベントの発生理由、薬の安全性評価も行なってきた。また、予後ばかりでなく、様々な膠原病疾患における治療・診断に関しても精力的に研究している。以下、内容を抜粋して紹介する（＊は既に論文掲載済のものである）。

SLE

1. ループス腎炎の腎予後が、腎症の発症時期に強く規定されることをデータベース解析で見出した（*1）。強化治療の必要例の選別に役立つ。
2. Kaplan-Meier生存分析：SLE 297人、観察5346人年、死亡 39人：発症後の生存率「5年、10年、15年」は「99.6％、98.2％、94.1％」（既報告のどの文献よりも良好な数値）。転医など追跡不能例を 除外した「生存確認率；93.1％、87.8％、80.2％」。医療の歴史的変遷を反映し、2001年以降における活動期SLE関連または急性期治療関連 死は、 2例/22と少ない一方、脳血管障害 6、心血管障害 3、悪性腫瘍 5が目立つ。
3. 新規自己抗体、抗ACE2抗体を見出した（*2）。収縮性血管病態に病原性をもつ可能性がある。
4. 稀な免疫性神経疾患で報告された抗GABA-receptor抗体が、SLEで高率に出現することを見出した（*3）。
5. SLE合併の難治性血球貪食症候群の治療にCPA（Cyclophosphamide）が有用であることを示した（*4）。

関節リウマチ

患者登録、約1000人のうち他院からの依頼で急性期治療だけ行なうことも多く、これらを除外した「当院での長期管理または通院中症例」は約800人を対象に下記の如く、データー解析した。

1. RA治療に伴うニューモシスチス肺炎の予後と、非RA患者に伴うものと病態が異なり、その理由として過敏反応による間質性肺炎の続発を推定した（*5）。
2. methotrexate関連悪性リンパ腫の発生頻度が、従来の文献報告値よりもはるかに高いことを“内服継続時間の総計”を分母にとる方法で見出した（*6）。
3. 現行の標準薬methotrexateのdrug survival curveが、10年スケールでは50%に低下する結果を得た。より強力な生物学的製剤の必要者が多いことが分かる。生物学的製剤の継続率は、現行5種の薬剤でほぼ等しい結果を得た。
4. RA-lungとしての間質性肺炎発症率が、経年的に母集団が増えても一定値をとることを、2度の集計で確認した。
5. RA治療中の非結核性抗酸菌症リスクを評価した：世界に先駆けて日本リウマチ学会で報告し（2007年、2008年）、その後の多施設共同研究に協力した（*7）。

顕微鏡的多発血管炎

約60例について重症度スコア、臓器障害スコアを分析し、強い予後規定因子が（現行のスコア以上に）病態の進行速度であることを見出した（日本リウマチ学会優秀演題賞）。CPA（Cyclophosphamide）の必要症例の選別に役立つと思われる。

成人Still病

Tocilizumab＋ステロイドにより良好な成績を得ている（*8,9）。近年、ステロイドの迅速減量・クッシング症状軽減が可能なことを見出し実行している。

筋炎に合併する間質性肺炎

致死的なびまん性肺胞障害例を集計し、cyclophosphamideの救命効果（*10）および mycophenolate mpfetilによる救命例（*11）を報告した。

混合性結合組織病

初期ステロイド治療による予後改善の統計的証明を、順天堂大学との共同後ろ向き調査で行なった。“軽症例は経過観察”という一般的方針に比べ、治療介入が優る結果を得た（*12）。

Sjogren症候群

Sjogren症候群は、従来の報告と同様、様々な末梢神経障害を呈し、その治療法は画一的なものではなく、治療反応性も末梢神経障害の種類によらず様々であることを示した（*13）。

不明熱集計

膠原病科における不明熱の主要原因が、膠原病でなく悪性リンパ腫であることを示した（*16）。

膠原病疾患におけるPET応用研究

核医学と共同で、膠原病の診断・疾患活動性に関してPETを用いて後ろ向き評価研究を行った。現在まで、関節リウマチ(*17,18)、リウマチ性多発筋痛症(*14)、血清陰性反応性脊椎関節炎(*15)、成人Still病(*19)、IgG4症候群（*20）、大血管炎症候群（*21）、Wegener肉芽腫（*22）、再発性多発性軟骨炎(*23)などについて後方視的に研究を行い、全て論文化している。さらに、それらを2014年にまとめて、Arthritis Res Therにレビューを発表した(*24)。

その他

腫瘍に随伴する関節炎の特徴を血液疾患と固形癌で分類し、血液疾患は関節炎が先行してかなり長時間を経てその病態が表面化する事を示した（*25）。その他、サイトメガロウイルス胃潰瘍の集計を行い、強力な免疫抑制療法がその発症のリスクになるばかりでなく、低用量のステロイドやそこまで強力でない免疫抑制療法中でも発症しうることを示した（*26）。

1. Takahashi Y, Mizoue T, Suzuki A, Yamashita H, Kunimatsu J, Itoh K, Mimori A.
   Time of initial appearance of renal symptoms in the course of systemic lupus erythematosus as a prognostic factor for lupus nephritis.
   Mod Rheumatol. 19:293-301, 2009.
2. Takahashi Y, Haga S, Ishizaka Y, Mimori A.
   Autoantibodies to angiotensin-converting enzyme 2 in patients with connective tissue diseases.
   Arthritis Res Ther. 12:R85, 2010.
3. Tsuchiya H, Haga S, Takahashi Y, Kano T, Ishizaka Y, Mimori A.
   Identification of novel autoantibodies to GABAB receptors in patients with neuropsychiatric systemic lupus erythematosus.
   Rheumatology (Oxford). Mar 4, 2014. [Epub ahead of print]
4. Ueda Y, Yamashita H, Takahashi Y, Kaneko H, Kano T, Mimori A.
   Refractory hemophagocytic syndrome in systemic lupus erythematosus successfully treated with intermittent intravenous cyclophosphamide: three case reports and literature review.
   Clin Rheumatol. 33:281-6, 2014.
5. Yoshida Y, Takahashi Y, Minemura N, Ueda Y, Yamashita H, Kaneko H, Mimori A.
   Prognosis of pneumocystis pneumonia complicated in patients with rheumatoid arthritis (RA) and non-RA rheumatic diseases.
   Mod Rheumatol. 22:509-14, Aug, 2012.
6. Yoshida Y, Takahashi Y, Yamashita H, Kano T, Kaneko H, Mimori A.
   Clinical characteristics and incidence of methotrexate-related lymphoproliferative disorders of patients with rheumatoid arthritis.
   Mod Rheumatol. Feb 5, 2014. [Epub ahead of print]
7. Mori S, Tokuda H, Sakai F, Johkoh T, Mimori A, Nishimoto N, Tasaka S, Hatta K, Matsushima H, Kaise S, Kaneko A, Makino S, Minota S, Yamada T, Akagawa S, Kurashima A; NTM-BIORA (NTM infection in Biologic-treated RA patients) Study Investigators.
   Radiological features and therapeutic responses of pulmonary nontuberculous mycobacterial disease in rheumatoid arthritis patients receiving biological agents: a retrospective multicenter study in Japan.
   Mod Rheumatol. 22:727-37, 2012.
8. Kobayashi M, Takahashi Y, Yamashita H, Kaneko H, Mimori A.
   Benefit and a possible risk of tocilizumab therapy for adult-onset Still's disease accompanied by macrophage-activation syndrome.
   Mod Rheumatol. 21:92-6, 2011.
9. Bannai E, Yamashita H, Kaneko S, Ueda Y, Ozaki T, Tsuchiya H, Takahashi Y, Kaneko H, Kano T, Mimori A.
   Successful Tocilizumab Therapy in Seven Patients with Refractory Adult-onset Still’s Disease.
   Mod Rheumatol. 26(2):297-301, Apr 3, 2014. [Epub ahead of print]
10. Matsuki Y, Yamashita H, Takahashi Y, Kano T, Shimizu A, Itoh K, Kaneko H, Mimori A.
    Diffuse alveolar damage in patients with dermatomyositis: a six-case series.
    Mod Rheumatol. 22:243-8, 2012.
11. Tsuchiya H, Tsuno H, Inoue M, Takahashi Y, Yamashita H, Kaneko H, Kano T, Mimori A.
    Mycophenolate mofetil therapy for rapidly progressive interstitial lung disease in a patient with clinically amyopathic dermatomyositis.
    Mod Rheumatol. 24(4):694-6, Feb 7, 2014. [Epub ahead of print] No abstract available.
12. 高橋 裕子, 三森 明夫, 関谷 文男, 松平 蘭, 山路 健, 田村 直人, 高崎 芳成.
    混合性結合組織病に対する初期ステロイド治療の意義.
    順天堂医学. 58巻1号, Page54-58.
13. Yamashita H, Eri T, Ueda Y, Ozaki T, Takahashi H, Tsuno T, Takahashi Y, Kano T, Mimori A.
    Diagnosis and treatment of primary Sjögren syndrome-associated peripheral neuropathy: a six-case series.
    Mod Rheumatol. 23:925-33, 2013.
14. Yamashita H, Kubota K, Takahashi Y, Minamimoto R, Morooka M, Ito K, Kano T, Kaneko H, Takashima H, Mimori A.
    Whole-body fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in patients with active polymyalgia rheumatica: evidence for distinctive bursitis and large-vessel vasculitis.
    Mod Rheumatol. 22:705-11, 2012.
15. Yamashita H, Kubota K, Takahashi Y, Minamimoto R, Morooka M, Kaneko H, Kano T, Mimori A.
    Similarities and differences in fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography findings in spondyloarthropathy, polymyalgia rheumatica and rheumatoid arthritis.
    Joint Bone Spine. 80:171-7, 2013.
16. 山下 裕之, 高橋 裕子, 狩野 俊和, 金子 礼志, 三森 明夫.
    不明熱・不明炎症の原因としての悪性リンパ腫の重要性.
    日臨免会誌. 35(2):136-43, 2012.
17. Kubota K, Ito K, Morooka M, Minamimoto R, Miyata Y, Yamashita H, Takahashi Y, Mimori A.
    FDG PET for rheumatoid arthritis: basic considerations and whole-body PET/CT.
    Ann N Y Acad Sci. 1228:29-38, 2011.
18. Kubota K, Ito K, Morooka M, Mitsumoto T, Kurihara K, Yamashita H, Takahashi Y, Mimori A.
    Whole-body FDG-PET/CT on rheumatoid arthritis of large joints.
    Ann Nucl Med. 23:783-91, 2009.
19. Yamashita H, Kubota K, Takahashi Y, Minamimoto R, Morooka M, Kaneko H, Kano T, Mimori A.
    Clinical value of 18F-fluoro-dexoxyglucose positron emission tomography/computed tomography in patients with adult-onset Still's disease: A seven-case series and review of the literature.
    Mod Rheumatol. 24(4):645-50, Nov 4, 2013. [Epub ahead of print]
20. Takahashi H, Yamashita H, Morooka M, Kubota K, Takahashi Y, Kaneko H, Kano T, Mimori A.
    The utility of FDG-PET/CT and other imaging techniques in the evaluation of IgG4-related disease.
    Joint Bone Spine. 81(4):331-6, 2014 [Epub ahead of print]
21. Muto G, Yamashita H, Takahashi Y, Miyata Y, Morooka M, Minamimoto R, Kubota K, Kaneko H, Kano T, Mimori A.
    Large vessel vasculitis in elderly patients: early diagnosis and steroid-response evaluation with FDG-PET/CT and contrast-enhanced CT.
    Rheumatol Int. 34(11):1545-54, Mar 19, 2014. [Epub ahead of print]
22. Ito K, Minamimoto R, Yamashita H, Yoshida S, Morooka M, Okasaki M, Mimori A, Kubota K.
    Evaluation of Wegener's granulomatosis using 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography.
    Ann Nucl Med. 27:209-16, 2013.
23. Yamashita H, Takahashi H, Kubota K, Ueda Y, Ozaki T, Yorifuji H, Bannai E, Minamimoto R, Morooka M, Miyata Y, Okasaki M, Takahashi Y, Kaneko H, Kano T, Mimori A.
    Utility of fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography for early diagnosis and evaluation of disease activity of relapsing polychondritis: a case series and literature review.
    Rheumatology (Oxford). 53(8):1482-90, Mar 27, 2014. [Epub ahead of print]
24. Yamashita H, Kubota K, Mimori A.
    Clinical value of whole-body PET/CT in patients with active rheumatic diseases.
    Arthritis Res Ther. 16(5):423, 2014. Review.
25. Yamashita H, Ueda Y, Ozaki T, Tsuchiya H, Takahashi Y, Kaneko H, Kano T, Mimori A.
    Characteristics of 10 patients with paraneoplastic rheumatologic musculoskeletal manifestations.
    Mod Rheumatol. 24(3):492-8, Nov 5, 2013. [Epub ahead of print]
26. Ozaki T, Yamashita H, Kaneko S, Yorifuji H, Takahashi H, Ueda Y, Takahashi Y, Kaneko H, Kano T, Mimori A.
    Cytomegalovirus disease of the upper gastrointestinal tract in patients with rheumatic diseases: a case series and literature review.
    Clin Rheumatol. 32:1683-90, 2013.